Malattie genetiche

Le malattie genetiche

Lo studio del genoma, ha permesso di capire le cause delle malattie genetiche, cioè quell'insieme di patologie causate da alterazioni del patrimonio genetico. Non tutte le malattie genetiche sono ereditarie, alcune sono causate da mutazioni dovute a fattori esterni, quali l'inquinamento atmosferico o  esposizione a radiazioni. Queste mutazioni si possono ripercuotere sulla qualità della vita di una cellula e, negli organismi pluricellulari, sull'intero organismo portatore della mutazione.

Le malattie genetiche vengono clasificate in malattie autosomiche dominanti, malattie autosomiche recessive, malattie legate al sesso, malattie mitocondriali e malattie cromosomiche.

• Malattie autosomiche dominanti: in questo caso la malattia è causata da un singolo allele mutato, mentre l'allele corrispondente è normale. La malattia si manifesta negli eterozigoti con l'allele mutato, sia negli omozigoti con entrambi gli alleli mutati. Un esempio di malattia autosomica dominante è la Corea di Huntington che si manifesta in età matura ed è caratterizzata da movimenti involontari associati a demenza. Questa malattia è dovuta ad un alterazione di un gene presente sul cromosoma 4, il quale contiene le informazioni per la sintesi di una proteina chiamata huntingtina la cui funzione non è ancora nota. Le persone affette, producono una forma anomala di questa proteina, che provoca la degenerazione dei neuroni. I figli di una persona afffetta da tale malattia, hanno il 50% di probabilità di sviluppare la malattia. Per questa malattia non esistono cure specifiche, nè preventive e non si può prevedere l'età in cui inizierà a manifestarsi. Un'altra malattia autosomica dominante è l'acondroplasia, caratterizzata da una crescita limitata degli arti superiori ed inferiori rispetto al resto del corpo. Se l'individuo è eterozigote si manifesta sotto forma di nanismo, mentre è letale se l'individuo è omozigote. 
• Malattie autosomiche recessive: si manifestano solo quando l'individuo è omozigote e quindi entrambi gli alleli sono mutati. Gli individui eterozigoti che presentano un allele normale ed uno mutato, vengono definiti "portatori sani". Un esempio può essere la PKU o fenilchetonuria causata da un allele recessivo che rende inattivo l'enzima che catalizza la conversione dell'amminoacido fenilalanina in tirosina. In presenza dell'allele recessivo, la fenilalanina che entra nell'organismo attraverso il cibo, non viene degradata ma si accumula nel corpo e viene convertita in un composto tossico, l'acido fenilpiruvico, il quale attraverso il sangue raggiunge il cervello impedendone il normale sviluppo e provocando ritardo mentale. Per questa malattia non esistono cure, se non l'eliminazione dalla dieta di cibi contenenti fenilalanina fino a crescita completata. Un'altro esempio è rappresentato dalla fibrosi cistica che influenza molteplici funzioni corporee, dalla respirazione, alla funzione digestiva a quella riproduttiva. Essa è causata da mutazioni del gene che codifica per una proteina chiamata CFTR la quale regola la secrezione di cloro, sodio e bicarbonato nei tessuti epiteliali. Tale mutazione provoca la presenza di muco nei bronchi con difficoltà respiratorie, all'ispessimento del succo pancreatico e ad elevati tassi di cloro nel sudore. Altri organi interessati sono il fegato, l'intestino e l'apparato riproduttivo. Alcuni individui affetti, presentano precocemente gravi malattie polmonari (con infezioni freququenti), e gastrointestinali, mentre altri individui hanno sintomi modesti che si manifestano solamente durante l'adolescenza o l'età adulta. 

• Malattie legate al sesso: sono causate dall'alterazione di geni presenti sul cromosoma x (definite anche malattie x-linked recessive) e si manifestano ne maschi (xy), le madri eterozigoti sono in genre portatrici sane. E' molto difficile trovare femmine affette da tali patologie omozigoti per l'allele mutato, infatti nella storia clinica ad esempio non si hanno casi di donne affette da emofilia. Queste malattie si manifestano nel 50% dei figli maschi. Le malattie genetiche legate al cromosoma x alterato sono: emofilia, distrofia di Duchenne e daltonismo. L'emofilia è nota  da tempo e si è scoperto che è su base gnetica solo nel secolo scorso, un esempio classico è   l'albero genealogico della Regina Vittoria, nel quale risultavano discendenti maschi morti in età giovanile. Si è scoperto che questa malattia causa una grave insufficienza nella coagulazione del sangue; in particolare nelle persone affette manca il fattore VIII della coagulazione. I fattori di coagulazione sono proteine presenti nel plasma e nel circolo sanguigno sono inattivi, ma nel momento in cui vi è una ferita, si innesca il processo di coagulazione grazie ad una proteina sensibile all'aria chiamata "fattore tissutale". I fattori di coagulazione diventano attivi, fino ad arrivare alla protrombina che si trasforma in trombina e al fibrinogeno che diventa fibrina e, forma assieme alle piastrine e ai globuli bainchi il "coagulo". Negli emofiliaci la coagulazione si arresta, mancando il fattore VIII. Le prime cure consistevano in trasfusioni che potessero fornire questa proteina, ma negli anni '80 molte persone affette da tale malattia sono state colpite da AIDS fulminante. Grazie alle tecniche del DNA ricombinante, adesso siamo in grrado di produrre attraverso i plasmidi batterici tale proteina e ottenere dei farmaci, che , se non danno una copertura totale, almeno non mettono a rischio la vita dell'individuo e consentono un migliore stile di vita. Un altro esempio di malattia legata al sesso è la distrofia muscolare di Duchenne, in cui nell'individuo affetto, manca una proteina detta distrofina la cui mancanza provoca l'atrofia muscolare. Essa si manifesta in età giovanile e provoca la graduale perdita del tono muscolare con l'impossibilità di camminare e progressivamente si estende a tutta la muscolatura. Il Daltonismo consiste invece nell'impossibilità di distinguere i colori nelle tonalità del verde e del rosso.
• Malattie mitocondriali: i mitoconfri sono organuli cellulari nel cui interno è presente un proprio DNA circolare e quindi dei geni.  Tutti i mitocondri presenti nelle cellule di un individuo derivano direttamente da quelli trasmessi dalla propria madre, non viene ereditato nessun mitocondrio dal padre. Questo significa che le mutazioni  a livello di geni mitocondriali sono trasmesse solo attraverso la linea materna, ma possono manifestarsi in entrambi i sessi. L'espressione della malattia dipende dal numero di genomi mutati presenti nelle cellule di ciascun organo. Il cuore, i muscoli e il cervello, che necessitano un elevato fabbisogno di evnergia, sono quelli più colpiti dalle malattie mitocondriali. ad esempio alcune forme di epilessia e di demenza sono state associate a un non corretto funzionamento dei mitocondri, così come la sindrome di Kearns-Sayre che comporta un deterioramento della vista, dei muscoli e della funzionalità cardiaca.  
• Malattie cromosomiche: sono dovute ad anomalie del numero o della struttura dei cromosomi. Rappresentano la patologia genetica più frequente al concepimento e, nonostante la fortissima selezione naturale colpiscono circa l'1% dei neonati. Le anomalie del numero dei cromosomi possono coinvolgerli tutti. Vengono definiti aneuploidi le cellule in cui sono presenti cromosomi in più o im meno rispetto all'assetto normale (23 x 2). Le alterazioni numeriche più frequenti sono trisomie, in questo caso le cellule contengono tre coppie di un cromosoma, o  monosomie che consistono nella mancanza di un cromosoma di una coppia di omologhi .Le trisomie sono dovute ad errori durantte il processo meiotico; un esempio è la non - disgiunzione del cromosoma 21 che porta alla sindrome di Down. Questa patologia è una delle più diffuse e comporta un ritardo mentale. ritardo nello sviluppo, caratteristiche somatiche particolari con mani tozze e più corte, statura inferiore alla media, patologie  cardiache e uno spessore maggiore dell'occipite. L'insorgenza di tale sindrome, è correlata all'età della madre che aumenta sensibilmente oltre i 40 anni. Se invece, la madre "cede" un ovulo senza cromosoma 21, l'individuo  è monosomico ma questa situazione non è compatibile con la vita.  A carico dei cromosomi, possono verificarsi anche altri eventi, quali la traslocazione, in cui un pezzo del cromosoma 21 si trrasferisce su un altro che di solito è quello 14. Siamo di nuovo in presenza di una trisomia che porta alla sindrome di Down ma di tipo più grave. La traslocazione è anche responsabile della leucemia mieloide, un tumore maligno che interessa un particolare tipo di leucociti: i granulociti. Le cellule leucemiche presentano un cromosoma "anomalo" detto "cromosoma Philadelphia" che si forma in seguito ad una traslocazione tra il cromosoma 9 e quello 22 e provoca la fusione di due geni. Tutto ciò gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo della leucemia. Infine la delezione è una mutazione cromosomica in cui un pezzo di cromosoma è perso durante la frammentazione. Questo fenomeno può essere indotto da radiazioni, sostanze chimiche o errori di ricommbinazione durante il crossing-over, o ancora da virus. Le conseguenze dipendono dai tratti coinvolti e, in genere possono essere mascherate. Alcuni cromosomi, possono presentare delle strozzature responsabili di una maggiore fragilità cromosomica, e queste zone sono chiamate siti fragili. Nell'uomo la sindrome dell'x fragile consiste in una tendenza alla rottura di un sito localizzato sul braccio più lungo del cromosoma. La sindrome è caratterizzata da ritardo mentale di grado variabile e non è facilmente diagnosticabile nella prima infanzia in quanto diviene evidente soltanto alla pubertà. Il primo sintomo è rappresentato da ritardo nello sviluppo motorio, nell'apprendimento e nel linguaggio. Queste patologie, di solito si associano ad anomalie comportamaentali tra cui irrequietezza, incapacità di fissare lo sguardo, avversione al contatto fisico e tendenza ad effettuare gesti ripetitivi. Dopo lo sviluppo si evidenziaono tratti somatici comuni tra i quali viso stretto e allungato e orecchie grandi. Un'altra monsomia importante è quella X0, nella nostra specie, l'individuo è femmina e manifesta la sindrome di Turner: i soggetti affetti sono sterili e non manifestano difetti significativi fino alla pubertà (prima possono manifestare ritardo mentale, problemi alla vista e cardiaci), quando compaiono problemi legati alla mancata crescita. Nei maschi invece si manifesta la sindrome di Klinefelter, caratterizzata da un assetto cromosomico XXY; colpisce un maschio su mille nati e gli individui hanno intelligenza inferiore ala media, arti superiori ed inferiori più lunghi e problemi di sterilità.